アザ二環式カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用

专利摘要:
本発明は、塩基または酸との付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ−Ｒ１であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ−Ｒ２基であり；ＲａおよびＲｂは、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成し、この環は窒素原子および炭素原子を含み、この環は部分的に飽和であるか、または不飽和であり、並びに１以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよく；Ｗは酸素またはイオウ原子であり；ｎは０、１、２または３に等しく；Ｙは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。これらの調製方法および治療上の使用。
公开号:JP2011510050A
申请号:JP2010543539
申请日:2009-01-20
公开日:2011-03-31
发明作者:エバノ，ヤニク；デユボワ，ローラン；マクニク，ダビツド；マランダ，アンドレ
申请人:サノフイ−アベンテイス；
IPC主号:C07D471-04

专利说明:

[0001] 文書ＷＯ２００６／０２４ ７７６、ＷＯ２００６／０７２ ７３６、ＷＯ２００７／０１０ １４４およびＷＯ２００７／０１０ １３８は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対するイン・ビトロおよびイン・ビボアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する二環式カルボキサミド誘導体を記載する。]
先行技術

[0002] 国際公開第２００６／０２４７７６号
国際公開第２００６／０７２７３６号
国際公開第２００７／０１０１４４号
国際公開第２００７／０１０１３８号]
発明が解決しようとする課題

[0003] 機能的活性、代謝プロフィールおよび／または安全プロフィールの点で改善されている、ＴＲＰＶ１型の受容体に対する新規リガンドを見出す必要性が依然として存在する。]
課題を解決するための手段

[0004] 本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対するイン・ビトロおよびイン・ビボアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有するアザ二環式カルボキサミド誘導体を提供することによってこの要求を満たす。]
[0005] 本発明の第１主題は下記一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。]
[0006] 本発明の別の主題は一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。]
[0007] 本発明の別の主題は、特には医薬または医薬組成物における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。]
[0008] 本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）に相当する：]
[0009] （式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つが窒素原子を表すとき、他のものが基Ｃ−Ｒ１に相当することは理解され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの少なくとも１つは窒素原子に相当し、並びに
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
ＲａおよびＲｂは、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成し、この環は窒素原子および炭素原子を含み、この環は部分的に飽和であるか、または不飽和であり、並びに１以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよく；
Ｗは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６—アルキル、−Ｓ（Ｏ）２—Ｃ１—Ｃ６−アルキル．ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンもしくはアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンもしくはヘテロアリールから選択される１以上の基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ６−アルキレン−Ｏ−はヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１—Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１—Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１—Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１—Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１—Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６—フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２—、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１—Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され；ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１—Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン−Ｏ−、ヒドロキシル、チオールもしくはＣ１—Ｃ６−フルオロアルコキシを表し；
Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子、ヒドロキシル基、チオール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１—Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈまたはオキソもしくはチオ基を表し；基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンはヒドロキシル基、Ｃ１—Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得；または
Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６—アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２—、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２—、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１—Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールもしくはアリールを表し；ヘテロアリールおよびアリール基は１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３—Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１—Ｃ５−アルキレンもしくはアリールを表すか、またはＲ４およびＲ５は、これらを担持する窒素原子と、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジンを一緒に形成し；基ＮＲ４Ｒ５は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１—Ｃ６—フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３—アルキレン、アリール−Ｃ１—Ｃ６−アルキレンまたはアリールを表し；アリール基はハロゲン原子および基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１—Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ７は、これらを担持する窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む、４から７員ラクタムを一緒に形成し；
Ｒ８は基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１—Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基はハロゲン原子および基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３—Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ８は、これらを担持する窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む、４から７員スルタムを一緒に形成し；
Ｒ９はハロゲン原子または基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１—Ｃ６—フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルコキシを表し；これらの基は基ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ９はニトロ、シアノもしくはＮＲ４Ｒ５基を表す。）]
[0010] 一般式（Ｉ）の化合物において：
イオウ原子は酸化形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）にあり得；
窒素原子は任意に酸化形態（Ｎ−オキシド）にあり得る。]
[0011] 式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びに、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。]
[0012] 式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。]
[0013] これらの溶媒は医薬的に許容される酸で調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。]
[0014] 式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、１以上の水分子または溶媒との会合または組み合わせの形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。]
[0015] 本発明の脈絡において、以下の定義が適用される：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
Ｃｔ−Ｃｚ：ｔおよびｚが１から７の値を取り得る、ｔからｚの炭素原子を含有し得る炭素系の鎖；例えば、Ｃ１−Ｃ３は１から３個の炭素原子を含有し得る炭素系の鎖；
アルキル：直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる；
アルキレン：直鎖または分岐鎖飽和二価アルキル基、例えば、基Ｃ１—３−アルキレンは１から３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖二価炭素系鎖、より特別には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
シクロアルキル；飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基。挙げることができる例には、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる；
シクロアルキルオキシ：シクロアルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−Ｏ−シクロアルキル；
フルオロアルキル：この水素原子の１以上がフッ素原子で置換されているアルキル基；
アルコキシ：アルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−Ｏ−アルキル；
フルオロアルコキシ：この水素原子の１以上がフッ素原子で置換されているアルコキシ基；
チオアルキルまたはアルキルチオ：アルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−Ｓ−アルキル；
アリール：６から１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族基。挙げることができるアリール基の例にはフェニルおよびナフチル基が含まれる；
ヘテロアリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含有する、５から１２員の単環式または二環式芳香族基。]
[0016] 挙げることができる単環式へテロアリールの例には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。]
[0017] 挙げることができる二環式ヘテロアリールの例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イソベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２−ａ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリジル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジニルおよびピラゾロ［２，３−ａ］ピラジニルが含まれる。
「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する；
「チオ」は「＝Ｓ」を意味する。]
[0018] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１下位群は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りである化合物によって構成される。]
[0019] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２下位群は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つが窒素原子を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの他のものが、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りである化合物によって構成される。]
[0020] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第３下位群は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち、Ｘ３およびＸ４のうちからの一方が窒素原子を表し、他のものが、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りである化合物によって構成される。]
[0021] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第４下位群は、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３から選択される化合物によって構成される。]
[0022] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第５下位群は、Ｒ１が水素原子、フッ素原子および基ＣＦ３またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される化合物によって構成される。]
[0023] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第６下位群は、ｎが１に等しい化合物によって構成される。]
[0024] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第７下位群は、Ｙが、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６—フルオロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールを表す化合物によって構成される。]
[0025] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第８下位群は、Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、フェニルを表すか；あるいは、Ｙがピリジルもしくはチアゾリルを表す化合物によって構成される。]
[0026] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第９下位群は、Ｙが、フッ素原子、メチル基もしくはＣＦ３で置換されていてもよい、フェニルを表すか；あるいは、Ｙがピリジルもしくはチアゾリルを表す化合物によって構成される。]
[0027] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１０下位群は、Ｙが、フッ素原子、メチル基またはＣＦ３で置換されていてもよい、フェニルを表す化合物によって構成される。]
[0028] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１１下位群は、Ｗが酸素原子を表す化合物によって構成される。]
[0029] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１２下位群は、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは炭素原子に相当し、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し；
並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの他の２つは基Ｃ−Ｒ２に相当し；
Ｒ２は一般式（Ｉ）において定義される通りである、化合物によって構成される。]
[0030] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１３下位群は、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは炭素原子に相当し、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し；
並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの他の２つはＣＨ基に相当する、
化合物によって構成される。]
[0031] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１４下位群は、
ＲａおよびＲｂが、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成し、この環は窒素原子および炭素原子を含み、この環は部分的に飽和であるか、または不飽和であり、並びに１以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；
Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１—Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、
化合物によって構成される。]
[0032] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１５下位群は、
ＲａおよびＲｂが、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成し、この環は窒素原子および炭素原子を含み、この環は部分的に飽和であるか、または不飽和であり、並びに１以上の置換基Ｒ３で場合によって置換され；
Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；
Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子、メチル基またはＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−を表す、
化合物によって構成される。]
[0033] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１６下位群は、基]
[0034] が基]
[0035] から選択され、これらの基は上記一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよい化合物によって構成される。]
[0036] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１７下位群は、基]
[0037] が基]
[0038] から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちから１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；
これらの基は一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；
Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、
化合物によって構成される。]
[0039] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１８下位群は、基]
[0040] が以下の基：]
[0041] から選択される、
化合物によって構成される。]
[0042] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１９下位群は、基]
[0043] が基]
[0044] から選択され、これらの基は上記一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよい化合物によって構成される。]
[0045] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２０下位群は、基]
[0046] が基]
[0047] から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；
これらの基は一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；
Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、
化合物によって構成される。]
[0048] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２１下位群は、基]
[0049] が以下の基：]
[0050] から選択される化合物によって構成される。]
[0051] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２２下位群は、上に示されるＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｎ、Ｙ、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂの定義が組み合わされる化合物によって構成される。]
[0052] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２３下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表すか；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち、Ｘ３およびＸ４の一方が窒素原子を表し、並びに他のものが、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくは−Ｓｉ（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３から選択され；
ｎが１に等しく；
Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、フェニルを表すか；あるいは、Ｙがピリジルもしくはチアゾリルを表し；
Ｗが酸素原子を表し；
基]
[0053] が基]
[0054] から選択され
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；
これらの基は一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；
Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１—Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、
化合物によって構成される。]
[0055] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２４下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１—Ｃ６−チオアルキル、フェニルまたはイソオキサゾリルから選択され；フェニル基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｗが酸素原子を表し；
ｎが０に等しく；
Ｙが、互いに同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい、フェニルを表すか；またはＹがイソオキサゾールを表し；
Ｒ９はハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくはシアノを表し；
基]
[0056] が基Ｄ：]
[0057] を表し、式中、
Ｌは水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを表し；
５員環は部分的に飽和であるか、または不飽和であり；ＪはＮまたはＣ＝Ｏを表し；
ＪがＮを表すとき、ＥおよびＧは、互いに独立に、基Ｃ＝ＯまたはＣＨ２を表し；ＪがＣ＝Ｏを表すとき、ＥおよびＧのうちの一方は基Ｃ＝ＯまたはＣＨ２を表し、並びにＥおよびＧのうちの他方は基Ｎ−Ｒ’を表し；Ｒ’は水素原子または基Ｃ１—Ｃ４−アルキルもしくはアリール−Ｃ（Ｏ）−を表し、アリール基は１以上の基Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい、
化合物が排除されるように定義される。]
[0058] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２５下位群は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；並びにＲ１が水素原子およびハロゲン原子、より特別には、フッ素原子から選択される化合物によって構成される。]
[0059] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２６下位群は、ｎが１に等しく、およびＹが、１以上のハロゲン原子、より特別には、フッ素原子で置換されていてもよい、アリール、より特別には、フェニルを表す化合物によって構成される。]
[0060] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２７下位群は、Ｗが酸素原子を表す化合物によって構成される。]
[0061] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２８下位群は、基]
[0062] が基]
[0063] から選択され、これらの基は上記一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよい化合物によって構成される。]
[0064] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２９下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；並びにＲ１は水素原子およびハロゲン原子、より特別には、フッ素原子から選択され；
ｎが１に等しく；
Ｙが、１以上のハロゲン原子、より特別には、フッ素原子で置換されていてもよい、アリール、より特別には、フェニルを表し；
Ｗが酸素原子を表し；
基]
[0065] が基]
[0066] から選択され、これらの基は上記一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよい化合物によって構成される。]
[0067] 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる：
１ Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７ Ｎ−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
９ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１０ Ｎ−（７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１１ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１２ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１４ Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１—［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１５ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１７ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１８ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１９ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２１ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２４ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２５ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２６ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２７ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２８ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２９ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３０ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３１ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３３ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３４ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３５ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３６ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３７ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３８ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３９ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４０ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［｛ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４１ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４２ Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４３ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１—［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４４ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４５ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４６ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４７ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。]
[0068] 以下の文章において、「脱離基」という用語は、不均等結合の破壊により、電子対を失って、分子から容易に開裂させることができる基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応の最中に別の基によって容易に置換することができる。このような脱離基は，例えば、ハロゲンまたは、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルフェート、トリフレート、アセテート等のような、活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらを調製するための参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１に示される。]
[0069] 以下の文章において、「保護基」という用語は、反応の最中に分子の一部を一時的に不活性する目的で化学構造に一時的に組み込むことができ、次の合成工程において容易に除去することができる基を意味する。保護基の例およびこれらの特性に関する参考文献は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９９に示される。]
[0070] 本発明によると、下記一般スキーム１によって示される方法に従って一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる：]
[0071] ]
[0072] 一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＢがヒドロキシル基に相当する一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＤがアミノ基に相当する一般式（ＩＩＩ）のアミンと、ジアルキルカルボジイミド、［（ベンゾトリアゾル−１−イル）オキシ］［トリス（ピロリジノ）］−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジエチルシアノホスホネートまたは当業者に公知の他のあらゆるカップリング剤のようなカップリング剤の存在下、場合により、トリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることによって得ることができる。]
[0073] Ｂが基Ｃ１—Ｃ６−アルコキシルを表す一般式（ＩＩ）の化合物は、エタノールのような溶媒中に溶解した水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の作用により、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中での塩化チオニルのような塩素化剤の作用により、Ｂが塩素原子を表す一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。]
[0074] 一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＢが塩素原子に相当する一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＤがアミノ基に相当する一般式（ＩＩＩ）のアミンと、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の溶液における反応によって反応させることにより得ることができる。]
[0075] 一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＢが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルに相当する一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＤがアミノ基に相当する、（ＩＩＩ）から生じるアミド並びにトリメチルアルミニウムのような有機金属試薬と反応させることによっても得ることができる。この反応はトルエンのような溶媒中で行うことができる。]
[0076] ＢがＮＨ２基を表し、Ｗが酸素原子を表し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎおよびＹが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物で出発して、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３１），７７２７に記載されるものと同様の方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、触媒量の銅塩の存在下、ジアミンのような銅配位子の触媒量の存在下、全体として炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中で、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＤが、臭素原子またはトリフレート基のような、上で定義される脱離基に相当する一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。]
[0077] スキーム１において、一般式（Ｉ）の化合物および他の試薬は、これらの調製方法が記述されていないとき、商業的に入手可能であるか、文献に記載されるか、または文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５，２，１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（９），１２９１；ＪＰ２００１−１５１ ７７１ Ａ２、ＷＯ２００６／０２４ ７７６、ＷＯ２００６／０７２ ７３６、ＷＯ２００７／０１０ １４４、ＷＯ２００７／０１０ １３８またはＷＯ２００７／０８８ ２７７）に記載される方法との類推によって調製される。]
[0078] 一般式（ＩＩＩ）の化合物は、これらの調製方法が記述されていないとき、商業的に入手可能であるか、文献に記載されるか、または文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７，１５８９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５，１５，２５０３、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８，２，２０１、ＷＯ２００６／０４０ ５２０）に記載される方法との類推によって調製される。]
[0079] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つがアルキル基で置換される炭素原子に相当する一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、例えば、文献（Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（４６），１３８５６；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３（９）、２８９２）に記載される方法または当業者に公知の方法に従って、例えば、ハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アルキル亜鉛の存在下で、塩素のようなハロゲン原子で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応化合物に対して行われる、パラジウムまたは鉄のような金属によって触媒されるカップリング反応により得ることができる。]
[0080] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つがシアノ、アリールまたはヘテロアリール基で置換される炭素原子に相当する一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、シアン化トリメチルシリル、アリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸の存在下、例えば、臭素原子で置換される一般式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の対応化合物に対して行われる、パラジウムのような金属で触媒されるカップリング反応により、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知であるあらゆる他の方法により得ることができる。]
[0081] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つが基ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ８で置換される炭素原子の相当する一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば臭素原子で置換される、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の対応化合物から、文献に記載されるか、または当業者に公知である方法による、塩基、ホスフィンおよびパラジウム系触媒の存在下での、それぞれ、アミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応によって得ることができる。]
[0082] 基Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、シアノ基で置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の対応化合物から、文献に記載されるか、または当業者に公知である方法に従って得ることができる。]
[0083] 基−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、文献に記載されるか、または当業者に公知である方法による、チオアルキル基で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応化合物の酸化によって得ることができる。]
[0084] 基ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＣＯＲ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ８で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、ニトロ基で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応化合物から、例えば、文献に記載されるか、または当業者に公知である方法に従う、還元とこれに続くアシル化またはスルホニル化によって得ることができる。]
[0085] 基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０，４５，３４６に記載されるものと同様の方法によって、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知である方法によって得ることができる。]
[0086] Ｗがイオウ原子を表す一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｗが酸素原子を表す一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の対応化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬と反応させることによって得ることができる。]
[0087] Ｒ３が、アセチル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基のような、窒素原子によって担持される保護基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の化学的方法に従って脱保護し、Ｒ３が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。]
[0088] Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの少なくとも１つがＮ−オキシド基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの少なくとも１つが窒素原子に相当する一般式（Ｉ）の対応化合物をメタクロロ過安息香酸のような試薬と反応させることによって得ることができる。]
[0089] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つが基Ｃ−Ｒ１を表し、ここでＲ１は基−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３に相当し、並びにＢが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルを表す、スキーム１の一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム２に示される方法によって得ることができる。]
[0090] ]
[0091] この方法によると、ｎが１、２または３に等しいように定義される一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＶＩ）の対応化合物と、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基を表し、およびｎが１、２または３に等しい、一般式（ＶＩＩＩ）の試薬との反応によって得られる。一般式（ＩＩ）の化合物を形成するためのこの反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような極性溶媒中で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５（３）５０７、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２５（１），１）。]
[0092] ｎが１、２または３に等しく、およびＬＧがヒドロキシル基を表すように一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が定義されるとき、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒に溶解されたトリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートのような試薬の存在下で反応させることによって得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）。]
[0093] 同様に、樹脂上に支持されたホスフィンおよびジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中に溶解されたジイソプロピルアゾジカルボキシレートのような試薬の存在下で、一般式（ＶＩ）の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって一般式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。]
[0094] ｎが０に等しく、およびＬＧが塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基を表すように一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が定義されるとき、好ましくは、不活性雰囲気下、塩基性媒体中で、例えば、カリウムトリホスフェートの存在下、ヨウ化銅のような銅塩の存在下、場合によりＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのような添加物の存在下、全体としてトルエンのような有機溶媒中で、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらによって記述される方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００１，１２３，７７２７および２００２，１２４，１１６８４）を適用または適合させることにより、一般式（ＩＩ）の化合物を形成するための反応を行うことができる。]
[0095] 一般式（ＶＩ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が一般式（Ｉ）において定義される通りであり、これらのうちの１つがシリル基に相当する、一般式（ＩＶ）のシリル基で置換される芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、エタノールまたはメタノールのような溶媒中で、Ｂが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルを表す一般式（ＶＩＩ）のアルキルアジドアセテートと反応させて一般式（Ｖ）のアルキル２−アジドシンナメートを得ることによって調製される。次に、これらの生成物を、文献（Ｈｅｍｅｔｓｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１００，１５９９および１９７０，１０１，１６１；Ｐ．Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，２００５，１６，２７５１−２７５７；Ｒ．Ｇｕｉｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，１３６５−１３７７；Ｗ．Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９８４，２１８９−２１９６；Ｐ．Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（２），４８９−４９９；Ｃ．Ｍｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９８４，２１８９−２１９６；Ｊ．Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，８９３−８９６；Ｄ．Ｔａｎｎｅｒ Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００６，１８，３１４０−３１４４）に記載されるプロトコルを適用することにより、キシレンまたはトルエンのような還流溶媒中でインドールまたはアザインドールエステルに変換する。]
[0096] その代わりに、文献（Ｔｏｍ Ｇ．Ｄｒｉｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，７５００−７５０１；Ｊ．Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，８９３−８９６）に記載されるプロトコルの適用により、ロジウムダイマー錯体の存在下、トルエンのような溶媒中、２５℃から６０℃の温度で一般式（Ｖ）のアルキル２−アジドシンナメートを分解することにより、一般式（ＶＩ）の化合物の形成を得ることができる。]
[0097] 一般式（ＩＶ）のシリル基で置換される芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドは、これらが商業的に入手可能ではないとき、好ましくはアセタールの形態でマスクされ、例えば、シリル基を導入しようとする位置で臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子で置換される対応芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから：
例えば、金属錯体、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム錯体の触媒量の存在下、溶媒なしまたは溶媒、好ましくは、ヘキサメチルホスホラミドのような極性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、２０℃から溶媒の沸点までの温度での、ヘキサメチルジシランのようなジシランとの反応により（下記文献に記載されるプロトコルの適合：Ｊ．Ｂａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．、 １９９３，４４６（１−２），１３５−１３８；Ｅ．Ｓｈｉｒａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，１８９５−１８９６；Ｌ Ｇｏｏｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，１８０１−１８０３；Ｈ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，８５，Ｃ１；ＦＲ ２ ６７７ ３５８）、
例えば、ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ）のような強塩基の存在下、２０℃に近い温度での、ヘキサメチルジシランのようなジシランとの反応により（下記文献に記載されるプロトコルの適合：Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２（１５），２６５４−２６５５；Ｋ．Ｉｓｈｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．，２００１，５５（８），１５９１−１５９７）、
得ることができる。]
[0098] 一般式（ＩＶ）のシリル基で置換される芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドは、これらが商業的に入手可能ではないとき、シリル基を導入しようとする位置での、ジブロモ誘導体のような、対応ジハロ芳香族またはヘテロ芳香族誘導体から、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属試薬との交換によっても得ることができる。次に、このようにして形成される金属芳香族またはヘテロ芳香族誘導体は、有機ハロシランと反応させることができ、または、文献に記載される方法の適合により、ホルミル誘導体に変換することができる。この反応は、好ましくは、−１１０℃から室温の低温で、エーテルまたはＴＨＦのような溶媒中で行う（下記文献に記載されるプロトコルの適合：Ｂａｏ−Ｈｕｉ Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，２００３，５９，３５９３−３６０１；Ｐ．Ｐｉｅｒｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００４，１３，２３１９−２３２２；Ｋ．Ｔ．Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００２，５８，３８３；Ｄ．Ｄｅｆｆｉｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，１３（６），２４１５−２４２２；ＷＯ２００５／０８０ ３２８；Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９１，５０１；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，４４９４−４４９７；Ｇ．Ｂｒｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６（１０），１３４９−１３６０；Ｓ．Ｄｅ Ｍｏｎｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，６０（１７），３９１５−３９２０；Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，４９６０−４９７６）。]
[0099] この態様の別のものによると、本発明の主題は、Ｅｔがエチル基を表す、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。]
[0100] ]
[0101] これらのエステル（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）は実施例９、１０、１４、１６、２１、３８、４０および４１に記載される方法に従って調製する。]
[0102] 以下の実施例は本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの実施例は限定するものではなく、単に本発明を説明する役割を果たす。示される化合物の番号は表１のものを指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ分析（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）およびＩＲまたはＮＭＲスペクトルが得られた化合物の構造を裏付ける。]
[0103] （実施例１（化合物１））
Ｎ−［１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0104] １．１ ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
水５０ｍＬ中の水酸化ナトリウムペレット１．１５ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ）から調製した水酸化ナトリウム水溶液を、エタノール２４１ｍＬ中のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００６／０２４ ７７６）７．６ｇ（２４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物を２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。生じる固体を水２００ｍＬに溶解する。この溶液を酢酸エチル１００ｍＬで２回洗浄し、濃塩酸少量の連続添加によって酸性化した後、酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。有機相を最後に水１００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて減圧下で濃縮する。減圧下、５０℃で乾燥させた後、期待される生成物６．４ｇが固体の形態で得られ、これをさらに精製することなしに合成の残りで用いる。]
[0105] １．２ １−アセチル−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
エタノール１５ｍＬ中の１−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７，１５８９）０．４３ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム付着木炭０．０４４ｇの懸濁液を室温および水素５気圧下で６時間激しく撹拌する。この後、Ｃｅｌｉｔｅを通してこの懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、期待される生成物０．２４ｇを固体の形態で得る。
融点＝１９３−１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：７．５（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；５（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｄｘｄ，２Ｈ）；２．９５（ｄｘｄ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）。]
[0106] １．３ Ｎ−［１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１）
２０℃で撹拌された、ＤＭＦ１５ｍＬ中の工程１．１において調製された５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．２８ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）１８６ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１３１ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に工程１．２において調製された１−アセチル−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２０６ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を２０℃で１４時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物を水１００ｍＬに溶解する。次いで、この懸濁液を酢酸エチル３０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物２９０ｍｇが単離される。
融点＝１８６−１８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｄｘｄ，２Ｈ）；３．１２（ｄｘｄ，２Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）。]
[0107] （実施例２（化合物２））
Ｎ−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−｛３−フルオロベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。]
[0108] この方法は、工程１．１において調製される５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５，１５，２５０３）０．２２ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）で出発する、実施例１．３に記述されるものと同様の方法に従って行う。このようにして、期待される生成物０．４４ｇが白色固体の形態で単離される。
融点＝２６６−２６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）；１０．３７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）。]
[0109] （実施例３（化合物３））
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。]
[0110] 塩化アセチル０．６２ｍＬ（８．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌される、メタノール４ｍＬ中の工程１．３において記述される化合物１ ０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加する。次に、反応器を密閉し、混合物を２０℃で３０分間、次いで７０℃で１６時間撹拌する。この後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬに溶解する。有機相を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた後、減圧下で濃縮する。生じる生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物１０８ｍｇが単離される。
融点＝２３０−２３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｄｘｄ，２Ｈ）；３．０１（ｄｘｄ，２Ｈ）。]
[0111] （実施例４（化合物４））
Ｎ−［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。]
[0112] この方法は、工程１．１において調製された５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ａｄｅｓｉｓ）０．２２ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）で出発する、実施例１．３のものと同様の方法に従って行う。このようにして、期待される生成物０．２２ｇが白色固体の形態で単離される。
融点＝２７７−２７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１１．４９（ｓ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）。]
[0113] （実施例５（化合物３６））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0114] ５．１エチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
不活性雰囲気下で維持される、乾燥トルエン５ｍＬ中のエチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３３３ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ピリジルメタノール２８３ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）および（シアノメチレン）トリブチルホソホラン（ＣＭＢＰ）０．９２ｇ（３．８２６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した後、乾燥するまで濃縮する。次に、この粗製反応生成物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待されるエチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３８６ｍｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0115] ５．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
不活性雰囲気下に維持される、乾燥トルエン１．５ｍＬ中の、前工程において説明されるプロトコルに従って得られる、エチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルアミン６９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ／トルエン）０．３２ｍＬ（０．６４５ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。次に、この粗製反応生成物を標準ＨＣｌ溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで希釈する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水させて減圧下で濃縮する。生じる生成物をシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物１４７ｍｇが単離される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６２（ｓ，１Ｈ）；１０．６２（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，２Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；６．４５−６．４３（ｍ，１Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
融点＝２１６−２１７℃]
[0116] （実施例６（化合物５））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0117] ６．１メチル５−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
この化合物は、実施例５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９２ｇ（３．８２６ｍｍｏｌ）の存在下でメチル６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート４７５ｍｇ（２．４５９ｍｍｏｌ）を３−メチルフェニルメタノール０．５９ｍＬ（４．９１８ｍｍｏｌ）と反応させることよって調製する。次に、生じる粗製混合物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液におけるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物５３９ｍｇを無色油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0118] ６．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５）。
化合物５は、工程５．２に記述されるものと同様の方法に従い、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ／トルエン）０．５ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）の存在下で工程６．１に記述されるプロトコルに従って調製されるメチル５−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２００ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）をピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルアミン１０７ｍｇ（０．８０７ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この生成物を濾過によって集め、期待される生成物１０７ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６１（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．０５−６．９８（ｍ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｓ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）。
融点＝３１０−３１１℃]
[0119] （実施例７（化合物３０））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド]
[0120] ７．１エチル５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９２ｇ（３．８２６ｍｍｏｌ）の存在下でエチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（ＷＯ２００８／１０７ ５４３）３９０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）をチアゾル−２−イルメタノール３４８ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。次に、この反応混合物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液におけるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物４４６ｍｇを油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）；６．２２（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｑ，２Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0121] ７．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３０）
化合物３０は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ／トルエン）０．３９ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ）の存在下で工程７．１に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート１８６ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）をピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルアミン８４ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この生成物を濾過によって集め、期待される生成物１４４ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．７０（ｓ，１Ｈ）；１０．７６（ｓ，１Ｈ）；８．８１−８．７６（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．６７−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ）；６．４９−６．４７（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
融点＝２７４−２７５℃]
[0122] （実施例８（化合物３７））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0123] ８．１メチル６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９２ｇ（３．８２６ｍｍｏｌ）の存在下でメチル６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート５００ｍｇ（２．０５６ｍｍｏｌ）を４−ピリジルメタノール４４９ｍｇ（４．１１ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物をヘプタンおよび酢酸エチルの混合液中でのシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物４０７ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｄ，２Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0124] ８．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）。
化合物３７は、工程５．２に記述されるものと同様の方法に従い、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ／トルエン）０．３４ｍＬ（０．６７４ｍｍｏｌ）の存在下で前工程において調製されるメチル６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１５０ｍｇ（０．４４９ｍｍｏｌ）をピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルアミン７２ｍｇ（０．５３８ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この生成物を濾過によって集め、期待される生成物９９ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．７１（ｓ，１Ｈ）；１０．７２（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，２Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．４７（ｍ，４Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
融点＝３１１−３１３℃]
[0125] （実施例９（化合物６））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１—［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0126] ９．１エチル２−アジド−３−（４−トリメチルシリルフェニル）プロペノエート
ナトリウム１．２６ｇ（５４．９６ｍｍｏｌ）および無水エタノール３０ｍＬを、磁気攪拌機を備え、窒素雰囲気下に維持される、１００ｍＬ丸底フラスコに導入する。この反応混合物を、均一溶液が得られるまで、室温で撹拌する。−１０℃に冷却したこの溶液に、エタノール５ｍＬ中にエチルアジドアセテート（ＣＨ２Ｃｌ２中３４％）１６．８３ｍＬ（５４．９６ｍｍｏｌ）および４−トリメチルシリルベンズアルデヒド５ｇ（２７．４８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴加する。次に、この反応混合物を０℃で４時間撹拌する。激しく撹拌しながら塩化アンモニウム溶液（３０％水性）１００ｍＬを添加することにより、反応媒体を加水分解する。この生成物を３回の酢酸エチル５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水２０ｍＬで２回洗浄して硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。生じる油を、ヘプタンおよびジクロロメタンの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物４．９６ｇが黄色油の形態で単離される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．６（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）；０（ｓ，９Ｈ）。]
[0127] ９．２エチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
不活性雰囲気下に維持される、乾燥トルエン２０ｍＬ中の、前工程において得られるエチル２−アジド−３−（４−トリメチルシリルフェニル）プロペノエート１．０ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチレートダイマー錯体０．１７ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を添加する。次に、この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲルを通して反応混合物を濾過する。次いで、濾液を減圧下で濃縮する。この残留物を、ヘプタンおよびジクロロメタンの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物０．６１ｇがベージュ色の粉末の形態で単離される。
融点＝１２７−１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。]
[0128] ９．３エチル６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｂ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９２ｇ（３．８２６ｍｍｏｌ）の存在下でエチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート５００ｍｇ（１．９１３ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）フェニルメタノール０．５２ｍＬ（３．８２６ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液におけるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物７２０ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ）；５．７３（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，３Ｈ）；０．００（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0129] ９．４ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６）。
化合物６は、工程５．２に記述されるものと同様の方法に従い、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ／トルエン）０．３６ｍＬ（０．７１６ｍｍｏｌ）の存在下で、前工程に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２００ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）をピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルアミン７６ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液におけるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物を単離する。期待される生成物１６３ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６０（ｓ，１Ｈ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）；７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．５１−７．４３（ｍ，５Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４５−７．４４（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；０．２５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
融点＝２５１−２５２℃]
[0130] （実施例１０（化合物７））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0131] １０．１ １−ブロモ−３−トリメチルシリルベンゼン
−７８℃に冷却され、窒素雰囲気下に維持される、無水Ｅｔ２Ｏ ８０ｍＬ中の１，３−ジブロモベンゼン１０ｇ（４２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら３０分にわたって、ＢｕＬｉの溶液（１．５Ｍ／ヘキサン）２６．４９ｍＬ（４２．３９ｍｍｏｌ）を滴加する。−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌ ５．９６ｍＬ（４６．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加する。この温度で９０分間撹拌を維持した後、水１５ｍＬを添加することによって反応混合物を加水分解する。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過して減圧下で濃縮する。この粗製反応生成物を、ヘプタンで溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、期待される１−ブロモ−３−トリメチルシリルベンゼン９．３ｇを無色油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、０．２（ｓ，９Ｈ）。]
[0132] １０．２ ３−トリメチルシリルベンズアルデヒド
０℃に冷却され、窒素雰囲気下に維持される、無水Ｅｔ２Ｏ ４０ｍＬ中の、前工程に記述されるプロトコルに従って調製される１−ブロモ−３−トリメチルシリルベンゼン５ｇ（２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら３０分にわたって、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン）１６．３６ｍＬ（２６．１８ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃でさらに３０分間撹拌を継続した後、混合物を室温で９０分間維持する。次に、無水Ｅｔ２Ｏ １７ｍＬで希釈したＤＭＦ２．６９ｍＬ（３４．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に導入する。室温で３時間撹拌した後、濃ＨＣｌ溶液１０ｍＬおよび水１００ｍＬを連続的に添加することよって反応混合物を０℃で加水分解する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２ ３×５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水１００ｍＬで洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過して減圧下で蒸発させる。この粗製反応生成物を、ヘプタン中のＣＨ２Ｃｌ２ １０から２０％の勾配で溶出する、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される３−トリメチルシリルベンズアルデヒド１．８２ｇを黄色油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）]
[0133] １０．３エチル２−アジド−３−（３−トリメチルシリルフェニル）プロペノエート
窒素雰囲気下に維持され、−１０℃に冷却される、無水ＥｔＯＨ ３０ｍＬ中のナトリウム２ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ ３ｍＬで希釈した、エチルアジドアセテート（ＣＨ２Ｃｌ２中に３４％）３１．４ｍＬ（８７．５ｍｍｏｌ）および前工程に記述される手順に従って調製される３−トリメチルシリルベンズアルデヒド３．９ｇ（２１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を滴加する。この反応混合物を０℃で４時間撹拌する。次に、激しく撹拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０％）１００ｍＬを添加することによってこれを加水分解する。水相をＥｔＯＡｃ ３×５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させて減圧下で濃縮する。この粗製反応生成物を、ヘプタンおよびＣＨ２Ｃｌ２（８０／２０）の定組成混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待されるエチル２−アジド−３−（３−トリメチルシリルフェニル）プロペノエート１．７ｇが黄色油の形態で単離される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；０．１５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２８９]
[0134] １０．４エチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
不活性雰囲気下に維持される、乾燥トルエン２５ｍＬ中の、前工程に記述される手順に従って調製されるエチル２−アジド−３−（３−トリメチルシリルフェニル）プロペノエート１．７ｇ（５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチレートダイマー錯体０．６２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を４０℃で７時間撹拌する。ジロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチレートダイマー錯体０．６２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の第２分量を、撹拌および４０℃での加熱をさらに１時間維持しながら、反応混合物に添加する。室温に冷却した後、トルエンで溶出しながら、シリカゲルを通して反応混合物を濾過する。次に、濾液を減圧下で濃縮する。得られた緑がかった固体を、白色粉末が得られるまで、ヘプタン最少量で数回摩砕する。この粉末を減圧下で乾燥させ、期待されるエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート０．８７ｇを白色粉末の形態で得る。
融点＝１１４−１１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．７（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；０．１５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］−＝２６０]
[0135] １０．５エチル５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩａ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９ｇ（３．７４９ｍｍｏｌ）の存在下で、エチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート０．４９ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）フェニルメタノール０．５１ｍＬ（３．７４９ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液におけるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物７３０ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ）；０．２７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0136] １０．６ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物７）
化合物７は、工程５．２に記述されるものと同様の方法に従い、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ／トルエン）０．３６ｍＬ（０．７１６ｍｍｏｌ）の存在下で、工程１０．５に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２００ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）をピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルアミン７６ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。この生成物を濾過によって集め、期待される生成物１０７ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．５１（ｓ，１Ｈ）；１０．３８（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ）；７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）；６．３６−６．３４（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｓ，２Ｈ）；０．１９（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋
融点＝１９９−２００℃]
[0137] （実施例１１（化合物４２））
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0138] １１．１塩化５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
この生成物は、トルエン１７４ｍＬ中の工程１．１において調製した５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１０ｇ（３４．８１ｍｍｏｌ）および塩化スルホニル２５．４ｍＬ（０．３４８ｍｏｌ）の溶液を３時間還流することによって調製する。この後、減圧下で反応混合物を濃縮する。生じる混合物をトルエン１００ｍＬに連続的に２回溶解した後、減圧下で濃縮する。この生成物を合成の残りにおいてさらなる精製工程なしに用いる。]
[0139] １１．２ Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４２）
ジクロロメタン４２．５ｍＬ中の前工程において調製した塩化５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１．３ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンジヒドロブロマイド（ＵＳ ２００５／２５６ １２５）１．４５（４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌する。この後、混合物を水２００ｍＬに注ぎ入れる。ジクロロメタン１００ｍＬを添加した後、有機相を分離して水５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下で濃縮する。得られる生成物を、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして精製された生成物を熱メタノール１００ｍＬに溶解し、生じる懸濁液を濾過する。濾液を減圧下で濃縮することで期待される生成物０．４ｇを単離することが可能となる。
融点＝２７２−２７５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）。]
[0140] （実施例１２（化合物１９））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：３１１−３１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。]
[0141] （実施例１３（化合物２０））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２７８−２７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。]
[0142] （実施例１４（化合物２１））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0143] １４．１エチル５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｃ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）の存在下で、工程１０．４に記述される方法に従って調製したエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを（３−メチルフェニル）メタノールと反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ）；５．８０（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ）；０．２６（ｓ，９Ｈ）。]
[0144] １４．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２１）
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：３２７−３２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。]
[0145] （実施例１５（化合物２２））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：３０５−３０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｔ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。]
[0146] （実施例１６（化合物２３））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0147] １６．１エチル６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｄ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）の存在下で、工程９．２に記述される方法に従って調製したエチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを（３−メチルフェニル）メタノールと反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．０９−７．０（ｍ，１Ｈ）；６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．１７（ｔ，３Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）。]
[0148] １６．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２３）
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２０２−２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；０．２５（ｓ，９Ｈ）。]
[0149] （実施例１７（化合物２４））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２４７−２４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．５（ｍ，６Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；６．５（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）。]
[0150] （実施例１８（化合物２５））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：３３４−３３５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．６−７．４（ｍ，６Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）。]
[0151] （実施例１９（化合物２６））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２７３−２７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．３５（ｍ，６Ｈ）；６．５（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）。]
[0152] （実施例２０（化合物２７））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２８８−２８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；７．６５−７．４５（ｍ，６Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）。]
[0153] （実施例２１（化合物３１））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0154] ２１．１エチル６−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］—１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｆ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）の存在下で、工程９．２に記述される方法に従って調製されるエチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを（チエニル−２−イル）メタノールと反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；６．０９（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）；０．２（ｓ，９Ｈ）。]
[0155] ２１．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１）
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２６９−２７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。]
[0156] （実施例２２（化合物４１））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１—［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２９６−２９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｄ，２Ｈ）；８．６（ｄ，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）。]
[0157] （実施例２３（化合物８））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２０３−２０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．５（ｓ，１Ｈ）；１０．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｍ，１Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）。]
[0158] （実施例２４（化合物９））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例１．３のものと同様の方法に従って調製した。
融点：３１９−３２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）：８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）。]
[0159] （実施例２５（化合物１０））
Ｎ−（７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は、ジクロロメタン１３０ｍＬ中で、メタクロロ過安息香酸０．６６ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の存在下にある化合物２（実施例２）０．５ｇ（１．２４ｍｏｌ）の混合物を２０℃で３０時間撹拌することによって調製した。この後、混合物を水２００ｍＬおよびジクロロメタン２００ｍＬに注ぎ入れる。有機相を分離して飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで１回、水１００ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させた後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物１３ｇを得る。
融点：２６０−２６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１２．４１（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）。]
[0160] （実施例２６（化合物１２））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0161] ２６．１ ５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０℃で撹拌される、乾燥トルエン８０ｍＬ中の工程１．１において調製される５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル５．０８ｍＬ（６９．６２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を還流温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、この溶液を水中の３０％アンモニア水９．１２ｍＬ（６９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により注ぎ入れる。この反応混合物を２０℃で１４時間撹拌する。この後、濾過によって固体を集め、ジイソプロピルエーテル５０ｍＬ中で摩砕する。濾過および減圧下での乾燥の後、期待される生成物０．５８ｇが収集される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．１１（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）。]
[0162] ２６．２ Ｎ−［１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２６）
前工程において調製されるアミド０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００３、 ６０（４）８６５）０．３２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．０８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３９ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン１０ｍＬを磁気攪拌機を備える圧力管に入れる。この懸濁液を脱気した後、トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン５３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封して撹拌しながら１２０℃で１６時間加熱する。この後、酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬを媒体に添加する。水相を分離した後、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。有機相を合わせ、水５０ｍＬで洗浄して硫酸ナトリウムで脱水させた後、減圧下で濃縮する。生じる生成物を、ジクロロメタンおよびアセトンの混合液で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィー、次いでイソプロピルアルコールからの再結晶化によって精製する。
融点：２０３−２０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0163] （実施例２７（化合物１１））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：２４９−２５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；５．９９（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0164] （実施例２８（化合物１３））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：２３７−２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0165] （実施例２９（化合物１４））
Ｎ−［１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。]
[0166] ２９．１ ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
０℃で撹拌され、不活性雰囲気下にある、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム０．４８ｇ（１２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液にジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液を滴加する。この混合物を０℃で１５分間、次いで２０℃で４５分間撹拌する。次に、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のヨウ化メチル０．７７ｍＬ（１２．０６ｍｍｏｌ）の溶液をこの撹拌懸濁液に０℃で添加する。次いで、この混合物を４８時間撹拌する。この後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを混合物に添加する。水相を分離した後、酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出する。有機相を合わせ、水２×５０ｍＬで洗浄した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．９７ｇが単離される。
ＬＣ−ＭＳ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；３．４６（ｔ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0167] ２９．２ Ｎ−［１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１４）
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：１８９−１９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．２１（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）。]
[0168] （実施例３０（化合物１５））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：２１１−２１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，６Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。]
[0169] （実施例３１（化合物２８））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：１７６−１７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ）；８．７−８．４（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ＋ｓ，３Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。]
[0170] （実施例３２（化合物２９））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：２１４−２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．５２（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，２Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0171] （実施例３３（化合物１６））
Ｎ−［１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0172] ３３．１ ６−ブロモ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
この化合物は、実施例２９．１のものと同様の方法に従い、商用６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで開始して調製した。
ＬＣ−ＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0173] ３３．２ Ｎ−［１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１６）
この化合物は、実施例２６のものと同様の方法に従い、前工程において調製される６−ブロモ−１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで開始して調製した。
融点：１８９−１９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）。]
[0174] （実施例３４（化合物１７））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：１８１−１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．５６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．７（ｍ，７Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）。]
[0175] （実施例３５（化合物１８））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６のものと同様の方法に従って調製した。
融点：１８５−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．８７（ｍ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；５．８７（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。]
[0176] （実施例３６（化合物３２））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２１８−２１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．９（ｓ，１Ｈ）；１０．７５（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）。]
[0177] （実施例３７（化合物３３））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：１６５−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．８（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，１Ｈ）；６．３（ｓ，２Ｈ）。]
[0178] （実施例３８（化合物３４））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0179] ３８．１エチル（５−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｅ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）の存在下で、工程１０．４に記述される方法に従って調製されるエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを（チエニル−２−イル）メタノールと反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．０４（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）；０．１９（ｓ，９Ｈ）。]
[0180] ３８．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３４）
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２１３−２１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．４（ｍ，３Ｈ）；６．５（ｍ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。]
[0181] （実施例３９（化合物３５））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２５５−２５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６５−７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）。]
[0182] （実施例４０（化合物３８））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0183] ４０．１エチル（６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｈ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）の存在下で、工程９．２に記述される方法に従って調製されるエチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを（ピリド−２−イル）メタノールと反応させることによって調製した。次に、この粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．２（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，２Ｈ）；５．６８（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ｑ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，３Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。]
[0184] ４０．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３８）
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２３５−２３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｍ，３Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；０．２５（ｓ，９Ｈ）。]
[0185] （実施例４１（化合物３９））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド]
[0186] ４１．１エチル（５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物ＩＩｇ）
この化合物は、工程５．１に記述されるものと同様の方法に従い、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）の存在下で、工程１０．４に記述される方法に従って調製されるエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを（ピリド−２−イル）メタノールと反応させて調製した。次に、この粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、期待される生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、０．１９（ｓ，９Ｈ）。]
[0187] ４１．２ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３９）
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２７９−２８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｍ，３Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．６−７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。]
[0188] （実施例４２（化合物４０））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２８４−２８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）。]
[0189] （実施例４３（化合物４３））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例１．３に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２８６−２８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６１（ｓ，１Ｈ）；１０．６２（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）。]
[0190] （実施例４４（化合物４４））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２２５−２２７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；９．０８（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0191] （実施例４５（化合物４５））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は実施例２６に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２７０−２７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６２（ｓ，１Ｈ）；１０．６８（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）。]
[0192] （実施例４６（化合物４６））
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２５９−２６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ，１Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，３Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）。]
[0193] （実施例４７（化合物４７））
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は実施例５に記述されるものと同様のプロトコルに従って調製した。
融点：２１３−２１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，３Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）。]
[0194] 以下の表１は本発明による化合物の例の幾つかの化学構造および物理的特性を説明する。]
[0195] この表において：
「ｍ．ｐ．（℃）」の欄は摂氏度（℃）での生成物の融点を示し；
すべての化合物は遊離塩基の形態にあり；
Ｗは酸素原子を表し；
Ｚ２は式（Ｉ）のアミドの窒素原子に結合する炭素原子を表し；
ｎは１に等しく；
Ｒはフェニル基上の置換基を表し；
「Ｍｅ」はメチル基に相当する。]
[0196] 以下の表２は本発明による化合物の幾つかの化学構造および物理的特性を説明する。]
[0197] この表において：
「ｍ．ｐ．（℃）」の欄は摂氏度（℃）での生成物の融点を示し；
すべての化合物は遊離塩基の形態にあり；
Ｗは酸素原子を表し；
Ｚ２は式（Ｉ）のアミドの窒素原子に結合する炭素原子を表し；
ｎは１に等しい。]
[0198] ]
[0199] 本発明による化合物を、治療上の活性物質としてのこれらの価値を示すイン・ビトロおよびイン・ビボ薬理試験に処した。これらの化合物はＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）受容体に対するアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する。]
[0200] ラットＤＲＧに対してカプサイシンで誘導される電流の阻害の試験]
[0201] ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の一次培養：
ＤＲＧニューロンはＴＲＰＶ１受容体を生来発現する。
１日齢ラットを用いて新生児ラットＤＲＧの一次培養物を調製する。簡潔に述べると、切開の後、神経節をトリプシン処理し、機械的摩砕によって細胞を分離する。これらの細胞を、１０％仔ウシ血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよびＮＧＦ ５０ｎｇ／ｍｌを含有するＥａｇｌｅ基本培養培地に再懸濁させた後、ラミニンをコートしたスライドガラスに被着させ（スライドあたり０．２５×１０６細胞）、次にこのスライドをＣｏｒｎｉｎｇ １２−ウェル皿に置く。細胞を、５％ＣＯ２および９５％空気を含有する加湿雰囲気中、３７℃で温置する。培養の４８時間後にシトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を添加し、非ニューロン細胞の成長を防止する。培養の７から１０日後に、スライドをパッチ・クランプ研究用の実験チャンバーに移す。]
[0202] 電気生理学：
細胞調製品を収容する測定チャンバー（容積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｈｏｆｆｍａｎ ｏｐｔｉｃｓ）（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、ニューヨーク）を備える倒立顕微鏡（ＯｌｙｍｐｕｓＩＭＴ２）のプラットホームに置き、４００×の倍率で観察する。これらのチャンバーには、８つの導入口を受容し、ポリエチレン管（開口５００μｍ）からなるこの唯一の排出口が研究中の細胞から３ｍｍ未満に配置される溶液分配器を用いて、連続的に重力流入する（２．５ｍｌ／分）。パッチ・クランプ技術の「全細胞」配置を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５から１０メガオーム）を３Ｄ圧電マイクロマニピュレータ（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）によって細胞まで運ぶ。全電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）が実行されているＰＣに接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ、カリフォルニア州）で記録する。これらの電流プロットを紙に記録すると同時にデジタル化し（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハードドライブに取得する。]
[0203] ３００ｎＭカプサイシン溶液の適用は、ＤＲＧ細胞（電圧は−７０ｍＶに設定）で、カチオン性電流の流入を誘発する。受容体の脱感作を最小限に止めるため、カプサイシンの２回の適用の間に１分の最小間隔を観察する。制御期間（カプサイシン応答のみの安定化）の後、試験化合物を所定の濃度（１０ｎＭまたは１ｎＭの濃度）で４から５分の時間、単独で適用し、その間に幾つかのカプサイシン＋化合物試験を行う（最大阻害を得るため）。これらの結果を対照カプサイシン応答の阻害のパーセンテージとして表す。]
[0204] ＶＲ１アンタゴニスト化合物の場合、カプサイシン応答（１μＭ）の阻害のパーセンテージは、０．１から１００ｎＭの濃度で試験した本発明の最も活性の化合物で２０％から１００％である。従って、これらはＴＲＰＶ１型の受容体の有効なアンタゴニストである。表３は、本発明の化合物で得られる阻害のパーセンテージの例を示す。]
[0205] ]
[0206] マウスへのカプサイシンの足裏内投与による疼痛誘発]
[0207] マウスへのカプサイシンの足裏内注射は、投与された足をなめ、噛み、および曲げることによって反映される、短命の侵害性行動を迅速に生じる。これらの侵害性応答は、カプサイシンによる局所ＴＲＰＶ１受容体の活性化に関連し得る。]
[0208] 方法論：
最初に（Ｅ）−カプサイシンをＤＭＳＯで３ｍｇ／ｍｌに希釈した後、この最終使用のため、生理食塩水で１．５μｇ／２０μｌに再度希釈する。溶媒の投与にはマウスの行動に対する効果がない。カプサイシンは動物の後足の上面に注射する。]
[0209] 試験化合物はカプサイシンの注射の１２０分前に経口投与する。化合物の投与の２時間後、マウスをガラスビーカーに入れる。その後、動物の侵害性行動を実験者が直ちに評価し、カプサイシン誘発行動出現の持続時間を２分間にわたって計測する（注射された足をなめることおよび噛むこと、この全体的または部分的な曲げ）。]
[0210] 各々の化合物について、マウスの所定数（ｎ）のサンプルに経口投与された（ｍｇ／ｋｇで表される）試験化合物の用量に応答する、カプサイシン誘発侵害性応答の平均に相当する阻害を決定する。]
[0211] 表４は本発明の化合物で得られる阻害のパーセンテージの例を示す。]
[0212] ]
[0213] 従って、本発明の化合物は医薬の調製、特には、ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状を予防または治療するための医薬の調製に用いることができる。]
[0214] 本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状の予防または治療に有用であり得る。]
[0215] 従って、本発明の主題の１つは、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩あるいは、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。]
[0216] これらの医薬には、特には、疼痛および炎症、慢性疼痛、神経障害性疼痛（外傷関連、糖尿病、代謝性、感染関連もしくは毒性疼痛、または抗癌もしくは医原性治療によって誘発される疼痛）、（骨）関節炎疼痛、リウマチ痛、線維筋痛、背痛、癌関連疼痛、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷もしくは昆虫咬傷、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経圧迫（ｔｒａｐｐｅｄ ｎｅｒｖｅｓ）（中枢および／もしくは末梢）、脊柱および／もしくは脳外傷、（脊柱および／もしくは脳の）虚血、神経変性、（脊柱および／もしくは脳の）出血性卒中並びに卒中後疼痛の予防および／または治療におけるこれらの治療的使途が見出される。]
[0217] 本発明の化合物は、糖尿病のような代謝性障害の予防および／または治療に用いることもできる。]
[0218] 本発明の化合物は、膀胱の活動過敏、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、切迫した尿意、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏および骨盤痛のような泌尿器障害の予防および／または治療に用いることができる。]

权利要求:

請求項1
塩基もしくは酸付加塩の形態、並びに水和物もしくは溶媒和物の形態にある、下記式（Ｉ）に相当する化合物（式中：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つが窒素原子を表すとき、他のものが基Ｃ−Ｒ１に相当することは理解され；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの少なくとも１つは窒素原子に相当し、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；ＲａおよびＲｂは、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成し、この環は窒素原子および炭素原子を含み、この環は部分的に飽和であるか、または不飽和であり、並びに１以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよく；Ｗは酸素またはイオウ原子を表し；ｎは０、１、２または３に等しく；Ｙは、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６—アルキル、−Ｓ（Ｏ）２—Ｃ１—Ｃ６−アルキル．ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンもしくはアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンもしくはヘテロアリールから選択される１以上の基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ６−アルキレン−Ｏ−はヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１—Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１—Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１—Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１—Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１—Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６—フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２—、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１—Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され；ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１—Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン−Ｏ−、ヒドロキシル、チオールもしくはＣ１—Ｃ６−フルオロアルコキシを表し；Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子、ヒドロキシル基、チオール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３—アルキレン、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１—Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈまたはオキソもしくはチオ基を表し；基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンはヒドロキシル基、Ｃ１—Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得；またはＲ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６—アルキル−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２—、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２—、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１—Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールもしくはアリールを表し；ヘテロアリールおよびアリール基は１以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３—Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得；Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１—Ｃ５−アルキレンもしくはアリールを表すか、またはＲ４およびＲ５は、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し；基ＮＲ４Ｒ５は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１—Ｃ６—フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３—アルキレン、アリール−Ｃ１—Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基はハロゲン原子および基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１—Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；またはＲ６およびＲ７は、これらを担持する窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む、４から７員ラクタムを一緒に形成し；Ｒ８は基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１—Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基はハロゲン原子、基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３—Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１—Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；またはＲ６およびＲ８は、これらを担持する窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む、４から７員スルタムを一緒に形成し；Ｒ９はハロゲン原子、基Ｃ１—Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７—シクロアルキル−Ｃ１—Ｃ３−アルキレン、Ｃ１—Ｃ６—フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシを表し；これらの基は基ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ９はニトロ基、シアノもしくはＮＲ４Ｒ５を表し、一般式（Ｉ）の化合物のイオウ原子は酸化形態にあり得；一般式（Ｉ）の化合物の窒素原子は酸化形態にあり得る）。
請求項2
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｒ１は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであることを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項3
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち、Ｘ３およびＸ４のうちからの一方が窒素原子を表し、並びに他のものが、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｒ１は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであることを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項4
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３から選択されることを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項5
ｎが１に等しいことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項6
Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、フェニルを表すか；あるいは、Ｙがピリジルもしくはチアゾリルを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項7
Ｗが酸素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項8
基が基から選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちから１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；これらの基は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されるようにＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；Ｒ２は水素原子を表し；Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項9
基が基から選択され、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；これらの基は一般式（Ｉ）において定義されるＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；Ｒ２は水素原子を表し；Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項10
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表すか；またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち、Ｘ３およびＸ４の一方が窒素原子を表し、並びに他のものが、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルもしくは−Ｓｉ（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３から選択され；ｎが１に等しく；Ｙが、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、フェニルを表すか；あるいは、Ｙがピリジルもしくはチアゾリルを表し；Ｗが酸素原子を表し；基が基から選択されＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちからの１つは窒素原子に相当し、および酸化形態にあり得；これらの基は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されるようにＲ２およびＲ３で置換されていてもよく；Ｒ２は水素原子を表し；Ｒ３は、これが炭素原子によって担持されるとき、水素原子またはオキソ基を表し；Ｒ３は、これが窒素原子によって担持されるとき、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１—Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す、ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、並びに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項11
以下から選択される式（Ｉ）の化合物：Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１—［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−３−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［（チアゾル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−６−フルオロ−１−［｛ピリド−４−イル｝メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１—［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル）］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
請求項12
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）を一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義される通りである。）と、Ｂがヒドロキシル基を表し、およびＤがアミノ基を表すとき、カップリング剤の存在下、溶媒中で；Ｂが塩素原子を表し、およびＤがアミノ基を表すとき、溶媒中の溶液における反応により；Ｂが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルを表し、およびＤがアミノ基を表すとき、式（ＩＩＩ）の化合物をアミドに変換し、次いで得られたアミドを式（ＩＩ）の化合物と有機金属試薬の存在下で反応させることにより；ＢがＮＨ２基を表し、Ｗが酸素原子を表し、およびＤが脱離基に相当するとき、触媒量の銅塩、触媒量の銅配位子および塩基の存在下、溶媒中で；反応させることを特徴とする方法。
請求項13
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちからの１つは基Ｃ−Ｒ１に相当し、ここでＲ１は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される基−Ｓｉ−（Ｃ１—Ｃ６−アルキル）３を表し、並びにＢは基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを表す。）の調製方法であって、一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＷは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＢは基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを表す。）を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙおよびｎは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）と、ｎが１、２または３に等しいとき、ＬＧが脱離基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の試薬と、塩基の存在下、極性溶媒中で；ｎが１、２または３に等しいとき、ＬＧがヒドロキシル基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の試薬と、ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、溶媒中で、あるいは、樹脂に支持されるホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、溶媒中の溶液において；ｎが０に等しいとき、ＬＧが脱離基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の試薬と、塩基性媒体中の不活性雰囲気下、銅塩の存在下、有機溶媒中で；反応させることを特徴とする方法。
請求項14
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）の化合物。
請求項15
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
請求項16
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
請求項17
ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状を予防または治療するための医薬の調製への、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項18
疼痛、炎症、代謝性障害、泌尿器系障害、婦人科系障害、消化器系障害、呼吸器系障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の炎症、疱疹、帯状疱疹、多発性硬化症、うつおよび癌を予防または治療するための医薬の調製への、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。